2013, Cilt 26, Sayı 1, Sayfa(lar) 005-010
[ Özet ] [ PDF ] [ Benzer Makaleler ] [ Yazara E-Posta ] [ Editöre E-Posta ]
The new era in therapeutic approaches: Non-coding RNAs and diseases
Zülfiye Yeliz AKKAYA, Pervin DİNÇER
Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara, Türkiye
Anahtar Kelimeler: Non-coding RNAs, Diseases, Therapeutic applications
Özet
As a result of finding novel ribonucleic acid (RNA)’s and identifying their functions, it is now known that RNAs play a very important role for living organisms. Particularly, the ncRNAs (non-coding RNAs), which cover 62% of the genome, participate in the regulation of important processes such as cellular defense, development, differentiation, DNA replication, transcription and post-transcriptional silencing. Not surprisingly, therefore, their disruption has been linked to diseases such as cancers, neurodegenerative diseases, immunodeficiency, and cardiovascular diseases. ncRNAs have become the targets and tools of novel therapeutic approaches. By the help of identifying all functional ncRNAs that are encoded in the human genome, new therapeutic approaches may be developed and clinical trials using ncRNAbased molecules may be achieved. In this paper, we review the literature regarding the types of ncRNAs, their relation to diseases, and new diagnostic-therapeutic approaches.
  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Sonuç
  • Kaynaklar
  • Giriş
    Yeni nesil dizileme yöntemi sayesinde yapılan büyük ölçekli genom dizilemesi şaşırtıcı sonuçlar ortaya çıkarmıştır. Gelişmiş canlılarda daha fazla gen olabileceği beklentisinin aksine insanda ve farede, mikroskobik boyutta bir yuvarlak solucan olan Caenorhabditis elegans’daki kadar protein kodlayan gen bulunmuştur. Hatta bu zamana kadar elde edilen DNA dizileme bulguları, çok hücreli canlıların çoğunun tek hücreli canlılardan daha az protein kodlayan gen içerdiğini göstermektedir 1. Bu paradoksun açıklaması iki bulguda gizlidir: 1) Genomun farklılığı ve karmaşık yapısı protein kodlamayan bölgelerden kaynaklanmaktadır 1. 2) Memeli genomunun sadece %3’lük kısmı protein kodlayan mesajcı RNA (mRNA)’ları ifade etmektedir. Geri kalan %97’lik kısmın çoğu uzun ve kısa protein kodlamayan RNA’lardan (ncRNA) oluşmaktadır 2,3. Önceleri sadece bilgiyi depolayan ve DNA ile protein arasında basit bir bilgi taşıyıcısı olarak görülen RNA’nın, organizmaların gelişiminde önemli bir rol oynadığı ve kilit bir molekül olduğu artık bilinmektedir 4.

    Kodlamayan RNA’ların sınıflandırılması
    ncRNA’lar, biyolojik reaksiyonların katalizlenmesinden hücresel savunmaya, gelişimsel süreçlerden hücresel cevaba kadar pek çok göreve sahiptir 3,5. ncRNA’ların diğer işlevleri arasında transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel gen susturumu 6 ve kromozomların yeniden modellenmesi 7 de yer almaktadır.

    Tanımlanan ve fonksiyonu aydınlatılan ncRNA’ların sayısı her geçen gün artmaktadır. ncRNA’lar yaygın olarak uzunluklarına göre sınıflandırılmaktadır. ncRNA’ların büyük bir kısmı kısa düzenleyici RNA’lardan oluşmaktadır. Bu RNA’lar, RNA enterferans (RNA interference-RNAi) mekanizması ile gen susturumunu sağlayan moleküllerdir. Bu mekanizma, milyarlarca yıl önce, hücrelere saldıran virüslere karşı geliştirilmiş bir savunma mekanizmasıdır. Günümüzde artık, RNAi mekanizmasının gelişim, farklılaşma, hücre çoğalması ve apoptoz gibi önemli süreçlerin düzenlenmesinde rol aldığı bilinmektedir 8. Kısa düzenleyici RNA’ların uzunlukları 15-40 baz çifti arasında değişmektedir. Bunlara örnek olarak siRNA (small interfering RNA), mikro RNA (miRNA) ve PIWI (P-element induced wimpy testis) proteini ile etkileşimi olan RNA (piRNA) verilebilir 9. piRNA’lar, PIWI proteinleriyle bir araya gelerek ribonükleoprotein yapısı oluşturmaktadırlar. Germ-line hücrelerinde, özellikle spermatogenezde retrotranspozonların ve diğer genetik elementlerin susturulmasını sağlamaktadırlar 10. Ancak piRNA’ların etki mekanizması halen anlaşılamamıştır 11.

    Post-transkripsiyonel modifikasyonda veya DNA replikasyonunda görevli, orta uzunluğa sahip ncRNA’lar ise küçük nüklear RNA (snRNA), küçük nükleolar RNA (snoRNA), rehber RNA (gRNA), ribonükleaz P (RNaz P) ve telomeraz RNA’dır 12. Bu sınıftaki RNA’ların uzunlukları ise 40-200 baz çifti arasındadır. snRNA’lar, ökaryotlarda çekirdekte bulunan küçük RNA molekülleridir. Transkripsiyonları RNA polimeraz II veya III tarafından gerçekleştirilir. RNA splicing/kırpılma mekanizmasında görevli olup, spliceozom kompleksini oluştururlar. snoRNA’lar, RNA biyogenezinde oldukça önemlidirler. Ribozomal RNA (rRNA)’ların, taşıyıcı RNA (tRNA)’ların ve snRNA’ların kimyasal modifikasyonlarında görevlidirler 13. gRNA’lar ise Trypanosoma brucei gibi kinetoplastidlerin mitokondrisindeki urasil delesyonu ve insersiyonuyla düzenlenen RNA editing editozomunda yer alırlar 14. RNaz P, RNA polimeraz III tarafından ifade edilen çeşitli ncRNA’ların transkripsiyonu için gereklidir ve oldukça yüksek bir katalitik aktiviteye sahiptir 15. Telomeraz RNA, telomeraz enzimi tarafından kalıp olarak kullanılır. Telomeraz, kromozomların telomer bölgelerine spesifik olan DNA dizi tekrarları ekleyen bir enzimdir. Telomerler her hücre bölünmesinde kısalır ve sonra telomeraz tarafından normal uzunluğuna geri getirilir 16.

    Bunların dışında fonksiyonları tam olarak tanımlanmamış kısa ve orta uzunlukta ncRNA’lar da mevcuttur. Bu ncRNA’lardan orta uzunluktaki vault RNA (vRNA)’nın ilaç direncini düzenlediği 17, Y RNA’nın Ro proteinine bağlanarak DNA replikasyonunu düzenlediği düşünülmektedir 18. İnsan Y RNA’sının degradasyonu ile kromozomal DNA replikasyonun inhibe edildiği, aşırı ve kontrolsüz bölünme özelliği kazanmış insan tümör hücrelerinde Y RNA’ların yüksek düzeyde eksprese edildiği görülmüştür 19. Kısa küçük RNA (tiRNA)’ların ise, transkripsiyonun başlamasından sorumlu olduğu düşünülmektedir 20.

    Nükleotit sayısı 200’den daha uzun olan ncRNA’lar uzun kodlamayan RNA (long non-coding RNAs-lncRNAs) olarak tanımlanmaktadır 4. lncRNA’lar, gene özgül transkripsiyon düzenleyicileridir 21.

    Uzunluğa göre RNA’ların sınıflandırılması ve RNA tipleriyle ilgili örnekler Tablo I’de verilmiştir 22.


    Büyütmek İçin Tıklayın
    Tablo I: RNA Tipleri

    Kodlamayan RNA’ların hastalıklarla ilişkisi
    ncRNA’lar birçok önemli işleve sahiptir bu nedenle bu RNA’larda meydana gelen bozukluklar hastalıklarla doğrudan ilişkilidir 8. Örneğin miRNA’lar karaciğer, pankreas, özefagus, mide, kolon, prostat, tiroid, göğüs, yumurtalık ve beyin kanserlerinde 28,29; şizofreni ve Alzheimer hastalığı gibi merkezi sinir sistemi hastalıklarında 30 ve kardiovasküler hastalıklarda 31 farklı ifade profilleri göstermektedir. miRNA’ların onkogen veya tümör baskılayıcı gibi görevlere sahip olmalarından ötürü tümör oluşumunda kilit bir rol oynadıkları düşünülmektedir. Kanserdeki miRNA düzensizlikleri epigenetik ve genetik değişikliklerden kaynaklanmaktadır 32. miR-15 ve miR- 16’da meydana gelen bozuklukların, 13q14 kromozom delesyonuna neden olarak kronik lenfositik lösemisiye yol açması ile miRNA’ların kanser gelişim süreci ile ilişkisi ilk kez gösterilmiştir 33. Sonrasında farklı kanser türleriyle miRNA’ların ilişkişi belirlenmiştir. İnsan tümörlerinde yaygın olarak miRNA ifade düzeyinde azalma görülmektedir.

    Fonksiyonları tam olarak anlaşılamamış olmalarına rağmen piRNA’ların ve piRNA-benzeri transkriptlerin özellikle eşey hücresi tümörlerinin oluşumunda özgün rolleri olduğu düşünülmektedir. PIWI proteinlerinden PIWIL1 ve PIWIL2’nin testis tümörlerinde aşırı ifade edildiği tespit edilmiştir 34. PIWIL1’nin hücre döngüsünün durdurulmasına yol açtığı 35, PIWIL2’nin ise antiapoptotik etkisinin olduğu bulunmuştur. PIWIL2’nin aşırı ifade edildiği durumda, DNA tamir mekanizmasının normal şekilde çalışmasını bloke ettiği belirlenmiştir 36. PIWI ile ilişkili RNA’ların insan somatik tümörlerinde de yüksek oranda ifade olması, PIWI yolağının bilinenin aksine sadece eşey hücrelerinde aktif ve fonksiyonel olmadığını göstermektedir.

    snoRNA’ların da çeşitli hastalıklarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. snoRNA’ların küçük hücreli olmayan akciğer kanseriyle bağlantısı bulunurken, snoRNP adı verilen protein ve snoRNA bileşimiyle oluşan ribonükleoproteinin ise epiteliyal kanserlerden sorumlu olduğu tespit edilmiştir 37. Yapılan diğer çalışmalarda, U50 snoRNA’sında homozigot olarak meydana gelen iki bazlık (TT) bir delesyonun, prostat kanseri gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir 38. Bu çalışmalara ek olarak, meme kanseri olan bireylerden elde edilen meme epitel dokularında intronik snoRNA kodlanmasında rol oynayan GAS5 geninin ifadesinin azaldığı belirlenmiştir. Bu durum, snoRNA’ların tümör baskılayıcı bir özelliğe sahip olabileceğini göstermektedir 39.

    Bunların dışında, lncRNA sınıfında yer alan ve yüksek düzeyde korunmuş olan bölgeler (T-UCR)’in ifadesinin değişiminin de kolorektal kanser ve hepatoselüler karsinoma ile ilişkili olduğu bulunmuştur 40. T-UCR ifadesinin kanser gelişimi ile olan ilişkisi iki temel mekanizmayla açıklanabilmektedir 22. Bunlardan birincisi, kanser hücrelerinde değişen T-UCR düzenlemesinin T-UCR’nın miRNA’larla olan ilişkisini bozmasıdır. Bazı T-UCR’lerin miRNA hedefi oldukları ve özgül miRNA’lara komplementer oldukları belirlenmiştir. Lösemi hücrelerinde artan miR- 155 ifadesi T-UCRuc.160+’nin ifadesinin azalmasına neden olmuştur. İkinci mekanizma ise, T-UCR’lerin promotor bölgelerinde yer alan CpG adacıklarının hipermetilasyonuna yol açmasıdır. Mekanizmanın nasıl işlediği henüz aydınlatılamamıştır. Ancak kolon, meme ve akciğer kanserlerinde yapılan çalışmalarda, hücrenin yaşamasını ve mitoz bölünme sürecini etkileyen genler üzerinde hipermetilasyonun etkisinin olabileceği gösterilmiştir. Aynı grup içerisinde yer alan lincRNA’ların kanser oluşumu ve gelişimi sürecindeki rolleri hakkında daha çok bilgi bulunmaktadır. lincRNA-p21’nin, p53 ilişkili transkripsiyonel cevapta rol oynadığı belirlenmiştir. p15’nin antisensi olan p15AS lincRNA’sının ise insan lösemilerinde tümör baskılayıcı özelliğe sahip olan p15’nin ifadesini azalttığı gösterilmiştir.

    ncRNA’ların sadece kanser oluşumu ve gelişiminde yer almadığı ve kardiyolojik, nörolojik, inflamatuvar hastalıklardan, işitme kaybı ve kromozom anomalilerine kadar geniş bir hastalık grubunda etkili oldukları belirlenmiştir. miRNA’ların %70’i beyinde ifade olmaktadır. Nöron gelişiminde ve nörit uzamasında rol almaktadırlar. Bu nedenle düzenlenmelerindeki bozukluklar nörolojik hastalıklara neden olmaktadır. Yapılan çalışmalarda, miRNA olgunlaşmasının engellenmesi, Purkinje hücrelerinde ataksiye, oligodendrositlerde multiple sklerozoa ve dopaminerjik hücrelerde ise Parkinson hastalığına yol açmıştır 41. Alzheimer hastalığında miRNA’ların, β-amiloid peptidini üreten BACE1(β-secretase 1) enzim ifadesini azalttığı belirlenmiştir. miRNA ifade profillerindeki bozuklukların birçok monogenik hastalıkla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Örneğin, miR-145 ve miR146a delesyonlarının 5q sendromuna neden olduğu belirlenmiştir 42. Bunun dışında, Prader-Willi sendromu (PWS) ve Angelman sendromuyla ilişkili snoRNA’lar da tanımlanmıştır 43. Diğer birçok hastalıkla ilişkili olduğu bilinen ncRNA’lar Tablo II’de gösterilmiştir 22.


    Büyütmek İçin Tıklayın
    Tablo II: ncRNA’ların İlgili Olduğu Hastalıklar

    Tanı ve tedavi yaklaşımları
    ncRNA’ların kompleks canlılarda birincil genetik düzenleyici olduklarını gösteren bulguların artışıyla beraber bu RNA’ların hastalıkların biyobelirteci (Biomarker) olarak kullanılabileceği fikri ortaya atılmıştır. miRNA’ların ifade profillerinin değişimi çeşitli tümörlerde ve karsinomalarda ayırıcı tanı olarak kullanılmaktadır 55. Ayrıca 200 adet miRNA’nın kanserlerin sınıflandırılmasında kullanılabileceği ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Erken teşhisin zor olduğu kolon kanseri ve diğer kanser türlerinde ise, hastanın serum, plazma, tükürük ve doku örneklerinden çıkarılacak miRNA profillerinin erken teşhisde kolaylık sağlayacağı düşünülmektedir 56. Kolon, akciğer ve meme kanserinin tanısında, bu hastalıklarla sıkı ilişkili ncRNA’lar tanının konmasına yardımcı olacak araçlar olarak kullanılabilecektir 57. Bunların yanı sıra sadece kanserlerin tanısında değil tek gen hastalıkların tanısında da ncRNA’lar biyobelirteç olarak kullanılabilecektir 27. Birçok tek gen hastalığında belirli miRNA’lar ile hastalığın kesin ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Örneğin, 5q sendromunda miR‑145 and miR‑146a delesyonlarının fenotipi etkilediği bulunmuştur 42. Crohn Hastalığı 48 ve işitme kayıplarında 50 da hastalığın gelişim sürecinde rol oynayan miRNA’lar tanımlanmıştır. Mutasyon analizleri haricinde ilgili miRNA’ların kullanımıyla hastalıkların erken teşhisinin mümkün olabileceği düşünülmektedir.

    ncRNA’lar ile hastalıklar arasındaki ilişki ve basit hayvanlarda RNAi-temelli teknolojiler sayesinde gelişen gen susturumu çalışmaları, RNA moleküllerini tedavi ajanları olarak kullanma fikrini ortaya çıkarmıştır 58. RNAtemelli ve RNA-hedefli tedavilerdeki ilk çalışmalar in-vitro insan hücre hatlarında yapılmıştır 59. siRNA kullanılarak AIDS’den sorumlu virus HIV-1 ve kanserde kilit rol oynayan BCL2 hedefleri kapatılmıştır 60. Gen tedavilerinde olduğu gibi, RNA kullanılarak yapılan tedavilerde çeşitli zorluklarla karşılaşılmaktadır. Bunlar; dozaj ayarlanması, hedef dokuya ulaşım ve hedef dışı susturmalardır 61.

    İnsan kanserleri için miRNA aktivitesini taklit eden ve düzenleyen RNA tedavileri uygulanmaktadır 62. miRNA’ların onkogen olarak işlev gördüğü hastalıklarda, miRNA antisense oligonükleotitleri (ASO) kullanılarak miRNA fonksiyonu baskılanmaktadır. ASO’lar miRNA hedeflerine baz dizilimi olarak tam uygunluk göstermektedir. ASO’lar, etkilerine ve dayanıklılıklarına göre, nükleik asit kilitleyicileri (LNA), anti-miRNA oligonükleotidleri (AMO) ve antagomirler olmak üzere üç sınıfa ayrılmaktadır 63. Fare memeli tümör modelinde, miR-10b hedefi antagomirler intravenöz olarak fareye enjekte edilmiş ve sonuçta farede erken metastaz önlenmiştir 64. Başka bir çalışmada ise kolesterol ve lipit metabolizmasında görevli miR-122’yi hedefleyen LNA’lar ile kardiyovasküler hastalıklarda tedavi amaçlanmış ve miR-122’nin baskılanması ile plazmadaki kolesterol seviyesinin düştüğü tespit edilmiştir 65.

    Tümör baskılayıcı özelliklere sahip miRNA’ların ifadesinin azalmasının yol açtığı hastalıklarda ise miRNA’ların işlevinin arttırılması hedeflenen diğer bir tedavi yöntemidir. ‘miRNA yedekleme tedavisi’ olarak adlandırılan yöntemde hepatoselüler karsinomalarda, miR-26a ifadesi arttırılmıştır. Adenoviral vektörler kullanılarak miRNA’lar fareye gönderilmiş ve hücre bölünmesi durdurularak, hücrelerde apoptozun tetiklendiği tespit edilmiştir 66. miRNA ifadesinin azaldığı insan tümörlerinde ise miRNAome adı verilen miRNA grubunun ifadesi üzerine çalışmalar yapılmaktadır. miRNA ifadesini arttırmak için DNA demetilleme ajanları ve histon deasetilaz inhibitörleri kullanılarak tümör baskılayıcı olarak işlev gören ncRNA’lar üzerindeki epigenetik susturumun kaldırılması planlanmaktadır. Bu sayede ifadesi artan miRNA’ların tümöral gelişimi durdurduğu ve programlı hücre ölümünü tetiklediği gözlenmiştir 67.

    miRNA’lar için uygulanan yaklaşımların benzeri diğer ncRNA’lar için de uygulanabilmektedir. Ancak örneğin lncRNA’ların inhibisyonu miRNA’lar kadar kolay olmamaktadır. Bunun nedeni lncRNA’ların ikincil yapılarının daha karmaşık olmasıdır. Buna rağmen siRNA’lar kullanılarak lincRNA’ların kapatılması başarılabilmiştir 68.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Sonuç
  • Kaynaklar
  • Sonuç
    ncRNA’ların hastalıklarla ilişkisinin tam olarak anlaşılabilmesi için ncRNA’ların hastalıklardaki patolojik etki mekanizmalarını aydınlatmak gerekmektedir. Bu konuda karşılaşılan en önemli zorluk genomik ve epigenomik açıdan ve biyoinformatik yaklaşımla RNA’ların işlevlerini araştırmaktır. İkinci nesil DNA dizileme yöntemlerine dayanan RNA dizilemesi ile insanın bütün ncRNA transkriptom bilgisine sahip olunabilecektir. Ancak bu noktada verilerin değerlendirilmesi için biyoinformatik programları önemli olacaktır. Bunun nedeni, ncRNA’ların fonksiyonlarını etkileyen karmaşık sekonder bir yapı kazanmalarıdır. Dolayısıyla sadece dizi bilgisi yeterli olmayacaktır. Bu yaklaşıma sahip programlar (RNAfold, RNAalifold, EvoFold, QRNA ve CMFinder) geliştirilmeye başlanmıştır 22. Diğer karşılaşılan zorluklar ise ncRNA’ların fonksiyonel motiflerinin ve domainlerinin işlevinin tam olarak anlaşılamaması ve ncRNA’ların düşük ifade seviyelerine sahip olmalarıdır.

    ncRNA’ların hastalıklarla ilişkilerinin anlaşılabilmesi için fare modellerinde çalışmalar yapılmaktadır. Yapılan fare modeline en iyi örnek, miR-21 geninin onkogen olarak tanımlandığı çalışmadır. Benzer olarak yapılan çalışmalarla da miRNA-372 ve miRNA-373 gibi başka onkogenlerde tanımlanmıştır 69. Gelişen klonlama teknikleri ve aday ncRNA’ların fazla ifade olduğu veya ifadesinin kapatıldığı hücre ve hayvan modelleri sayesinde daha fazla bilgi elde edilebilecektir.

    Yakın zamanda, RNA’ların birbirleriyle etkileşime geçtiğini gösteren şaşırtıcı bir mekanizma keşfedilmiştir. miRNA’ların hedeflerine bağlanmalarını düzenleyen endojen rekabetçi RNA’lar (ceRNA) tanımlanmış 70, miRNA’lar ve ceRNA’lar arasında kurulan bu ağ ceRNA ağları (ceRNET) olarak ifade edilmiştir. ceRNA’lar, miRNA’ların düzenleyicileri olarak görev yapabileceğinden dolayı ceRNA’ların miRNA ile ilişkili hastalıklarda önemli bir role sahip olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle ceRNA’ların fonksiyonunun araştırılmasıyla hastalıkların gelişim süreci daha net anlaşılabilecek ve yeni tedavi yöntemleri geliştirilebilecektir.

    Birçok ilaç firması kanser, kardiyovasküler, nörolojik ve kas hastalıklarına karşı ncRNA-temelli stratejiler geliştirerek yakın gelecekte tedavilerin klinikte kullanımlarını sağlamaya çalışmaktadır. Diğer ncRNA’ları ve hastalıkları hedefleyen yöntemlerin geliştirilmesiyle hastalıklara farklı tedavi yaklaşımları da geliştirilebilecektir.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Sonuç
  • Kaynaklar
  • Kaynaklar

    1) Taft RJ, Pheasant M, Mattick JS. The relationship between nonprotein- coding DNA and eukaryotic complexity. Bioessays 2007; 29:288–99. doi:10.1002/bies.20544

    2) Birney E, Stamatoyannopoulos JA, Dutta A, et al. Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature 2007; 447:799–816. doi:10.1038/ nature05874

    3) Carninci P, Kasukawa T, Katayama S, et al. The transcriptional landscape of the mammalian genome. Science 2005; 309:1559–63.

    4) Mattick JS. A new paradigm for developmental biology. J Exp Biol 2007; 210:1526–47. doi:10.1242/jeb.005017

    5) Kapranov P. RNA maps reveal new RNA classes and a possible function for pervasive transcription. Science 2007; 316: 1484–8. doi:10.1126/science.1138341

    6) Mette MF, Aufsatz W, van der Winden J, Matzke MA, Matzke AJ. Transcriptional silencing and promoter methylation triggered by double-stranded RNA. EMBO J 2000; 19:5194–201. doi:10.1093/ emboj/19.19.5194

    7) Kanduri C, Whitehead J, Mohammad F. The long and the short of it: RNA-directed chromatin asymmetry in mammalian X-chromosome inactivation. FEBS Lett 2009; 583:857–64. doi:10.1016/j. febslet.2009.02.004

    8) Voinnet O. Origin, biogenesis, and activity of plant microRNAs. Cell 2009; 136:669–87. doi:10.1016/j.cell.2009.01.046

    9) Erson AE, Petty EM. MicroRNAs and in development and disease. Clin Genet 2008; 74:296-306. doi:10.1111/j.1399-0004.2008.01076.x

    10) Wang G, Reinke V. A C. elegans Piwi, PRG-1, Regulates 21U-RNAs during Spermatogenesis. Curr Biol 2008; 18:861-7. doi:10.1016/j. cub.2008.05.009

    11) Aravin AA, Sachidanandam R, Bourc’his D, et al. A piRNA pathway primed by individual transposons is linked to de novo DNA methylation in mice. Mol Cell 2008; 6:785-99. doi:10.1016/j.molcel.2008.09.003

    12) Malone C, Hannon G. Small RNAs as guardians of the genome. Cell 2009; 136:656–68. doi:10.1016/j.cell.2009.01.045

    13) Bachellerie JP, Cavaille J, Huttenhofer A. The expanding snoRNA world. Biochemie 2002; 84: 775–90. doi:10.1016/S0300- 9084(02)01402-5

    14) Simpson L, Sbicego S, Aphasizhev R. Uridine insertion/deletion RNA editing in trypanosome mitochondria: a complex business. RNA 2003; 9:265-76. doi:10.1261/rna.2178403

    15) Reiner R, Ben-Asouli Y, Krilovetzky I, Jarrous N. A role for the catalytic ribonucleoprotein RNase P in RNA polymerase III transcription. Genes Dev 2006; 12: 1621–35. doi:10.1101/gad.386706

    16) Marrone A, Dokal I. Dyskeratosis congenita: molecular insights into telomerase function, ageing and cancer. Expert Rev Mol Med 2007; 6: 1–23. doi:10.1017/S1462399404008671

    17) Scheffer GL, Wijngaard PLJ, Flens MJ, et al. The drug resistancerelated protein Lrp is the human major vault protein. Nat Med 1995; 1 : 578–82. doi:10.1038/nm0695-578

    18) Lerner MR, Boyle JA, Hardin JA, Steitz JA. Two novel classes of small ribonucleopro teins detected by antibodies associated with lupus erythematosus. Science 1981; 4480:400–2. doi:10.1126/ science.6164096

    19) Christov CP, Trivier E, Krude T. Noncoding human Y RNAs are overexpressed in tumours and required for cell proliferation. Br J Cancer 2008; 5: 981–8. doi:10.1038/sj.bjc.6604254

    20) Taft RJ, Simons C, Nahkuri S, et al. Nuclear-localized tiny RNAs are associated with transcription initiation and splice sites in metazoans. Nat Struct Mol Biol 2010; 17:1030-4. doi:10.1038/nsmb.1841

    21) Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. The expanding RNA polymerase III transcriptome. Trends in Genet 2007; 23: 614–22. doi:10.1016/j.tig.2007.09.001

    22) Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet 2011; 18:12:861-74. doi:10.1038/nrg3074

    23) He L, Hannon, G J. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation. Nat Rev Genet 2004; 5:522–31. doi:10.1038/nrg1379

    24) Aravin A A, Sachidanandam R, Girard A, Fejes-Toth K, Hannon G J. Developmentally regulated piRNA clusters implicate MILI in transposon control. Science 2007; 316: 744–7. doi:10.1126/ science.1142612

    25) Taft R J. Tiny RNAs associated with transcription start sites in animals. Nature Genet 2009; 41:572–8. doi:10.1038/ng.312

    26) Kiss-László Z, Henry Y, Bachellerie J P, Caizergues-Ferrer M, Kiss T. Site-specific ribose methylation of preribosomal RNA: a novel function for small nucleolar RNAs. Cell 1996; 85, 1077–88.

    27) Mercer T R, Dinger M E, Mattick J S. Long non-coding RNAs insight into functions. Nature Rev Genet 2009; 10, 155–9. doi:10.1038/ nrg2521

    28) Visone R, Croce CM. MiRNAs and cancer. Am J Pathol 2009; 174:1131–8. doi:10.2353/ajpath.2009.080794

    29) Pang J, Kwok W, Chen Z, Ng H. Oncogenic role of microRNAs in brain tumors. Acta Neuropathol 2009; 117:599–611. doi:10.1007/ s00401-009-0525-0

    30) Kocerha J, Kauppinen S, Wahlestedt C. MicroRNAs in CNS disorders. Neuromol Med 2009; 11:162-72. doi:10.1007/s12017-009-8066-1

    31) Barringhaus K, Zamore P. MicroRNAs: regulating a change of heart. Circulation 2009; 119:2217-24. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.107.715839

    32) Davalos V, Moutinho C, Villanueva A, et al. Dynamic epigenetic regulation of the microRNA 200 family mediates epithelial and mesenchymal transitions in human tumorigenesis. Oncogene 2012; 19:2062-74.

    33) Calin G, Dumitru C D, Shimizu M, et al. Frequent deletions and downregulation of micro RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 15524–29. doi: 10.1073/pnas.242606799

    34) Sun G, Wang Y, Sun L, et al. Clinical significance of Hiwi gene expression in gliomas. Brain Res 2011; 1373: 183–8. doi:10.1016/j. brainres.2010.11.097

    35) Liu X, Sun Y, Guo J, et al. Expression of hiwi gene in human gastric cancer was associated with proliferation of cancer cells. Int J Cancer 2006; 118: 1922–9. doi:10.1002/ijc.21575

    36) Lee T I, Jenner R G, Boyer L A, Guenther M G, Levine S S. Control of developmental regulators by polycomb in human embryonic stem cells. Cell 2006; 125: 301–13. doi:10.1016/j.cell.2006.02.043

    37) Liao J, Yu L, Mei Y, Guarnera M, Shen J. Small nucleolar RNA signatures as biomarkers for non‑small‑cell lung cancer. Mol Cancer 2010; 9: 198. doi:10.1186/1476-4598-9-198

    38) Dong XY, Guo P, Boyd J, Sun X, Li Q. Implication of snoRNA U50 in human breast cancer. J Genet Genomics 2009;36,: 447-54.doi:10.1016/ S1673-8527(08)60134-4

    39) Mourtada-Maarabouni M, Pickard MR, Hedge VL, Farzaneh F, Williams GT. Growth arrest in human T-cells is controlled by the noncoding RNA growth-arrest-specific transcript 5 (GAS5). J Cell Sci 2008; 121: 939-46. doi:10.1242/jcs.024646

    40) Calin GA, Liu CG, Ferracin M, et al. Ultraconserved regions encoding ncRNAs are altered in human leukemias and carcinomas. Cancer Cell 2007; 12: 215–29. doi:10.1016/j.ccr.2007.07.027

    41) Gehrke S, Imai Y, Sokol N, Lu B. Pathogenic LRRK2 negatively regulates microRNA-mediated translational repression. Nature 2010; 466: 637–41. doi:10.1038/nature09191

    42) Starczynowski DT, Kuchenbauer F, Argiropoulos B, et al. Identification of miR‑145 and miR‑146a as mediators of the 5q- syndrome phenotype. Nat Med 2010; 16: 49–58.

    43) Horsthemke B, Wagstaff J. Mechanisms of imprinting of the Prader- Willi/Angelman region. Am J Med Genet A 2008; 146 A: 2041–52. doi:10.1002/ajmg.a.32364

    44) Haramati S, Chapnik E, Sztainberg Y, et al. miRNA malfunction causes spinal motor neuron disease. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 13111–6. doi:10.1073/pnas.1006151107

    45) Thum T, Gross C, Fiedler J, et al. MicroRNA‑21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts. Nature 2008; 456: 980–4. doi:10.1038/nature07511

    46) Urdinguio RG, Fernandez AF, Lopez-Nieva P, et al. Disrupted microRNA expression caused by Mecp2 loss in a mouse model of Rett syndrome. Epigenetics 2010; 5: 656-63. doi:10.4161/epi.5.7.13055

    47) Gatto S, Della Ragione F, Cimmino A, Strazzullo M, Fabbri M. Epigenetic alteration of microRNAs in DNMT3B‑mutated patients of ICF syndrome. Epigenetics 2010; 5: 427–43. doi:10.4161/ epi.5.5.11999

    48) Brest P, Lapaquette P, Souidi M, et al. A synonymous variant in IRGM alters a binding site for miR196 and causes deregulation of IRGMdependent xenophagy in Crohn’s disease. Nat Genet 2011; 43: 242–5. doi:10.1038/ng.762

    49) Eggermann T. Silver-Russell and Beckwith– Wiedemann syndromes: opposite (epi)mutations in 11p15 result in opposite clinical pictures. Horm Res 2009; 71: (Suppl. 2): 30–5. doi:10.1159/000192433

    50) Lewis MA, Quint E, Glazier AM, et al. An ENU-induced mutation of miR‑96 associated with progressive hearing loss in mice. Nat Genet 2009; 41: 614–8. doi:10.1038/ng.369

    51) Hébert S S, Horré K, Nicolaï L, Papadopoulou A S, Mandemakers W. Loss of microRNA cluster miR‑29a/b-1 in sporadic Alzheimer’s disease correlates with increased BACE1/β-secretase expression. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 6415–20.

    52) Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, et al. Expression of a noncoding RNA is elevated in Alzheimer’s disease and drives rapid feed-forward regulation of beta-secretase. Nat Med 2008; 14: 723–30. doi:10.1038/ nm1784

    53) Kuhn D E, Nuovo G J, Terry A V Jr, Martin M M, Malana G E. Chromosome 21‑derived microRNAs provide an etiological basis for aberrant protein expression in human Down syndrome brains. J Biol Chem 2010; 285: 1529–43. doi:10.1074/jbc.M109.033407

    54) Pauley K M, Cha S. miRNA‑146a in rheumatoid arthritis: a new therapeutic strategy. Immunotherapy 2011; 3:829–31. doi:10.2217/ imt.11.70

    55) Lu J, Getz G, Miska EA, et al. MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature 2005; 435:834–8. doi:10.1038/nature03702

    56) Cortez MA, Calin GA. MicroRNA identification in plasma and serum: a new tool to diagnose and monitor diseases. Expert Opin Biol Ther 2009; 9:703–11. doi:10.1517/14712590902932889

    57) Swanton C, Caldas C. Molecular classification of solid tumours: towards pathway-driven therapeutics. Br J Cancer 2009; 100: 1517–

    22) doi:10.1038/sj.bjc.6605031

    58) Taft RJ, Pang KC, Mercer TR, Dinger M, Mattick JS. Non-coding RNAs: regulators of disease. J Pathol 2010; 220:126-39.

    59) Elbashir SM, Harborth J, Lendeckel W, Yalcin A, Weber K, Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. Nature 2001; 411:494–8. doi:10.1038/35078107

    60) Lee NS, Dohjima T, Bauer G, et al. Expression of small interfering RNAs targeted against HIV-1 rev transcripts in human cells. Nat Biotechnol 2002; 20:500–5.

    61) Whitehead K, Langer R, Anderson DG. Knocking down barriers: advances in siRNA delivery. Nat Rev Drug Discov 2009; 8:129–38. doi:10.1038/nrd2742

    62) Wang V, Wu W. MicroRNA-based therapeutics for cancer. Bio Drugs 2009; 23:15–23. doi:10.2165/00063030-200923010-00002

    63) Krutzfeldt J, Rajewsky N, Braich R. Silencing of microRNAs in vivo with ‘antagomirs’. Nature 2005; 438:685–9.

    64) Ma L, Reinhardt F, Pan E, et al. Therapeutic silencing of miR10b inhibits metastasis in a mouse mammary tumor model. Nat Biotechnol 2010; 28: 341–7. doi:10.1038/nbt.1618

    65) Elmen J, Lindow M, Schutz S. LNA-mediated microRNA silencing in non-human primates. Nature 2008; 452: 896–9.

    66) Ma L, Young J, Prabhala H, et al. miR‑9, a MYC/MYCN-activated microRNA, regulates E-cadherin and cancer metastasis. Nat Cell Biol 2010; 12: 247–56. doi:10.1038/ncb2024

    67) Saito Y, Liang G, Egger G, et al. Specific activation of microRNA127 with downregulation of the proto-oncogene BCL6 by chromatinmodifying drugs in human cancer cells. Cancer Cell 2006; 9:435–43. doi:10.1016/j.ccr.2006.04.020

    68) Tsai M C, Manor O, Wan Y, et al. Long noncoding RNA as a modular scaffold of histone modification complexes. Science 2010; 329: 689–93. doi:10.1126/science.1192002

    69) Medina P P, Nolde M, Slack F J. OncomiR addiction in an in vivo model of microRNA-21‑induced pre‑B‑cell lymphoma. Nature 2010; 467: 86–90. doi:10.1038/nature09284

    70) Ebert MS, Neilson JR, Sharp PA. MicroRNA sponges: competitive inhibitors of small RNAs in mammalian cells. Nat Methods 2007; 4:721-6. doi:10.1038/nmeth1079

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Sonuç
  • Kaynaklar
  • [ Başa Dön ] [ Özet ] [ PDF ] [ Benzer Makaleler ] [ Yazara E-Posta ] [ Editöre E-Posta ]